今年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上由百济神州自主研发的PARP抑制剂pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利用于治疗复发性卵巢癌患者关键性II期临床实验（BGB-290-102研究）数据正式公布展示了亮眼成绩，引起了全球专家学者们的广泛关注。数据显示，无论是铂敏感复发卵巢癌（PSOC）患者还是铂耐药复发卵巢癌（PROC）患者，pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利均显示出了显著的临床获益。在优秀研究数据支持下，帕米帕利为卵巢癌靶向治疗又带来了更多的选择。相信帕米帕利不久后的正式上市一定会让更多卵巢癌患者看到延长生存的新希望。近日，本报特邀妇瘤领域专家复旦大学附属肿瘤医院温灏教授就化疗的局限性、帕米帕利的机制优势以及临床中如何针对卵巢癌“去化疗”的策略等热点问题展开讨论，希望给临床卵巢癌治疗带来启迪。 《论坛报》：考虑到化疗方案在复发性卵巢癌中的局限性，目前“去化疗”的研究方向备受关注。基于ESMO公布的BGB-290-102研究数据，帕米帕利在PSOC和PROC患者的单药治疗中均显示出了良好的客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。基于此您认为，在BRCA突变卵巢癌患者三线及以上治疗中，PARP抑制剂治疗是否可以成为与化疗并行的解决方案？ 温灏教授：基于目前获得的关于PARP抑制剂在BRCA突变卵巢癌患者后线治疗的研究数据，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已经将PARP抑制剂列为BRCA突变PSOC或PROC患者的推荐治疗方案，并成为与化疗并行的一线推荐。因此，从疗效数据来看，PARP抑制剂可以作为临床上除化疗外的一个选择。 而临床上真正影响患者选择PARP抑制剂或化疗方案的主要原因则更多是患者对治疗的预期，如很多复发性卵巢癌患者前期已经接受过多次化疗，心理上对化疗带来的副反应产生了恐惧，在情绪上抵触化疗，此时PARP抑制剂则顺理成章可以成为患者的首选。 《论坛报》：不同的PARP抑制剂有各自的特点，帕米帕利在机制上有三大特点：1.对PARP1和PARP2酶的强效高选择性；2.不是 P-gp 的底物，存在抗耐药性；3.有更强的血脑屏障穿透能力。根据您的理解，BGB-290-102研究中帕米帕利的表现是否与其上述特点有关？这些机制特点在临床中又能发挥怎样的作用？ 温灏教授：在评价药物效能的时候， 半数抑制浓度（IC50）值是一个比较重要的指标，通过计算IC50值可以衡量药物对肿瘤细胞的抑制作用，也有助于抗肿瘤药物的研发。不同药物的IC50值有较大区别，如果某一PARP抑制剂的IC50值越低，则代表其与其他PARP抑制剂相比发挥相同抗肿瘤作用所需的剂量越低，或在相同剂量下，其对肿瘤细胞的抑制能力更强。但这仅仅是药物体外试验的结果，在临床中的表现还需要临床试验进一步验证。 分析BGB-290-102研究结果，帕米帕利对PSOC患者抑或PROC患者均有良好疗效。除此之外，我个人认为帕米帕利最大的优势在于具有比较长的DOR，推测这可能与帕米帕利天然的抗耐药性相关，即与它本身的药理学特点具有相关性。但未来可能还需要开展更多研究，如在患者对其他PARP抑制剂耐药的情况下考察帕米帕利的疗效，届时可能会更好地证明这一推测。 PSOC患者帕米帕利治疗组DOR达到14.5个月 另外，由于具有BRCA突变的患者发生内脏转移及脑转移的概率高于BRCA野生型患者，这也提示医生在选择药物时可能会倾向于有更强血脑屏障穿透能力的药物。在这一特点上帕米帕利已在体外试验中得到了证实，未来也可以在临床试验中进行进一步验证。 《论坛报》：您怎样看待BGB-290-102研究中帕米帕利的安全性特点？您觉得帕米帕利这种安全性表现是否有助于您更好的做好患者管理工作？ 温灏教授：BGB-290-102研究的方案经历了一次修订。在修订前，我们观察到帕米帕利确实存在较明显的骨髓抑制作用，特别是贫血。众所周知，贫血本身是PARP抑制剂典型不良反应，因此我们及时对研究方案进行了调整，包括给予有效的对症干预，降低帕米帕利的剂量等，随后，我们观察到患者不良反应的发生率降低了，且从目前的数据来看，疗效并未受到减量的影响。及时的方案修订体现了中国研究者们的智慧，而我们对于帕米帕利不良反应的管理，也为其上市后应用于临床提供了很好的依据与经验。 《论坛报》：结合患者铂敏感状态和BRCA突变状态，您认为哪些是PARP抑制剂“去化疗”的优势患者？具体的治疗方案应如何选择？ 温灏教授：“去化疗”话题确实非常受关注，近年来陆续有多项Ⅰ~Ⅲ期的临床试验在开展，主要探讨卵巢癌治疗“去化疗”的可行性。但现阶段在卵巢癌患者中谈完全“去化疗”还为时尚早。与肺癌等实体瘤不同，手术和化疗仍然是治疗卵巢癌的基石，至少在一线方案中化疗仍占据重要地位，指南仍然推荐术后化疗加维持治疗的标准治疗模式。而现阶段“去化疗”需求最大的，或是临床上可以优先尝试“去化疗”方案的往往是后线治疗患者。这些患者如前面所说，对化疗耐受性差，医生在推荐新的治疗方案时患者也更好接受。 另外基于现有证据， PARP抑制剂已成为BRCA突变PSOC或PROC患者优选方案之一，与化疗方案并行。除了可用于BRCA突变患者外，目前指南还推荐对于BRCA野生型PSOC患者，且同源重组缺陷（HRD）阳性的可以考虑使用PARP抑制剂单药治疗。我国已有针对这一人群应用PARP抑制剂单药治疗的临床试验在开展，但研究方案中采用的HRD检测方法与国外是不同的，因此，未来的研究结果也许与国外的研究还不能完全等同。 此外，根据现有指南推荐，PSOC和PROC患者可以考虑应用贝伐珠单抗治疗，且无需考虑患者的基因突变情况。对于BRCA突变的患者，可以选择PARP抑制剂单药或贝伐珠单抗单药治疗，也可以选择PARP抑制剂联合贝伐珠单抗治疗；但对于BRCA野生型PSOC患者，如果选择“去化疗”方案，按照目前的指南只能是PARP抑制剂与贝伐珠单抗的联合方案或贝伐珠单抗单药治疗。而对于BRCA野生型PROC患者，目前的指南对PARP抑制剂是不做推荐的。 以上是基于当前临床证据得出的关于PARP抑制剂的治疗推荐。当然还有很多研究在进行中，也非常期待PARP抑制剂与抗血管生成药物治疗、免疫治疗等联合应用，甚至三药联合的研究结果能够陆续公布，到那时也许会真正改变复发性卵巢癌的临床实践。
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